Οι κληρονομικές θρομβοφιλίες σχετίζονται συνήθως με φλεβικές θρομβώσεις, αλλά είναι δυνατόν, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως κάπνισμα, σακχαρώδη διαβήτη, να προδιαθέτουν και σε αρτηριακές θρομβώσεις.
Παράγοντας V Leiden και αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C
Η αντικατάσταση της γουανίνης από αδενίνη στη θέση 1691 (G 1691A) του γονιδίου του παράγοντα V, οδηγεί στην μετάλλαξη του γονιδίου που φέρει το όνομα παράγοντας V Leiden.
Φυσιολογικά, η πρωτεϊνη C, ως φυσικός ανασταλτής της πήξης, εμποδίζει την πήξη του αίματος διασπώντας τον παράγοντα V στην θέση όπου συμβαίνει η ανωτέρω μετάλλαξη. Με τον τρόπο αυτό η μετάλλαξη V Leiden αποτελεί την πιο συχνή αιτία αντίστασης στην πρωτεϊνη C μιας και η πρωτεϊνη δεν μπορεί πλέον να διασπάσει και να αδρανοποιήσει τον παράγοντα V.
Η συχνότητα της μετάλλαξης στον γενικό πληθυσμό είναι 8%. Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι εν τω βάθει και επιφανειακές φλεβικές θρομβώσεις, ενώ η πνευμονική εμβολή και οι θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσει είναι σπανιότερες συγκριτικά με άλλες συγγενείς θρομβοφιλικές καταστάσεις. Η συνύπαρξη όμως και άλλων προδιαθεσικών παραγόντων ( κακοήθειες, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, κύηση, αντισυλληπτικά) αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης.
Μετάλλαξη του γονιδίου της προθρομβίνης
Είναι ο δεύτερος σε συχνότητα θρομβοφιλικός παράγοντας και η συχνότητα της μετάλλαξης στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε 3% περίπου, ενώ σε ασθενείς με πρώτο επεισόδιο θρόμβωσης η μετάλλαξη αυτή ανευρίσκεται σε ποσοστό 8%. Να σημειωθεί ότι τα άτομα με αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης, χωρίς την υποκείμενη γενετική βλάβη, παρουσιάζουν επίσης αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης.
Η πιο συχνή εκδήλωση της μετάλλαξης του γονιδίου της προθρομβίνης αποτελεί η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Ωστόσο, οι θρομβώσεις μπορούν να αφορούν και σε ασυνήθιστες θέσεις (ενδοκοιλιακές ή εγκεφαλικές φλέβες), ενώ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα, η μετάλλαξη αυτή σχετίζεται και με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου.
Υπερομοκυστεϊναιμία και μετάλλαξη του γονιδίου της ομοκυστεϊνης
Η αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρυνση και αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση. Η ομοκυστεϊνη είναι επιβλαβής για το αγγειακό τοίχωμα , μεταβάλλοντας τις αντιθρομβωτικές ιδιότητες του ενδοθηλίου σε προθρομβωτικές.
Ανεπάρκεια οποιουδήποτε από τους παράγοντες που συμμετέχουν στον μεταβολισμό της ομοκυστεϊνης μπορεί να οδηγήσει σε ύπερ-ομοκυστεϊναιμία , όπως π.χ ανεπάρκεια φυλλικού οξέως ή των βιταμινών Β6 και Β12.
Αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης μπορεί επίσης να συμβεί επί γενετικής βλάβης στο γονίδιο του ενζύμου MTHFR. Η συχνότητα της μετάλλαξης στον γενικό πληθυσμό είναι σχετικά υψηλή (έως 20% ομοζυγώτες και 40% ετεροζυγώτες), ενώ από τους ασθενείς με την εν λόγω μετάλλαξη που εμφανίζουν θρομβωτικό επεισόδιο, το 10-15% εμφανίζει υψηλά επίπεδα ομοκυστεϊνης στο πλάσμα.
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι τελευταίες μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο θρόμβωσης σε άτομα που φέρουν την μετάλλαξη του MTHFR δείχνουν ότι τελικά δεν υπάρχει συσχέτιση της μετάλλαξης (ακόμα και στην ομόζυγη μορφή) με τον κίνδυνο θρόμβωσης επί απουσίας αυξημένων επιπέδων ομοκυστεϊνης ή άλλων παραγόντων (γενετικών ή επίκτητων) που προδιαθέτουν για θρομβωτικά επεισόδια.
Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ (ΑΤ ΙΙΙ)
Η αντιθρομβίνη ΙΙΙ είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας της πήξης και ο ρόλος της είναι η μη αναστρέψιμη αδρανοποίηση της θρομβίνης.
Η ανεπάρκειά της κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα και έχουν αναγνωριστεί δύο τύποι κληρονομικής ανεπάρκειας
- Στον τύπο Ι παρατηρείται μειωμένη σύνθεση της ΑΤΙΙΙ η οποία όμως έχει φυσιολογική δραστικότητα
- Στον τύπο ΙΙ υπάρχει διαταραχή στην δραστικότητα και λειτουργία της ΑΤΙΙΙ με φυσιολογικά όμως επίπεδα αντιγόνου στο πλάσμα.
Η συχνότητά της στον γενικό πληθυσμό είναι μικρή (περίπου 1,1%) με τον τύπο ΙΙ να υπερέχει. Ο σχετικός κίνδυνος θρόμβωσης σε άτομα με ανεπάρκεια της ΑΤΙΙΙ είναι 5 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού. Συνήθεις θέσεις θρόμβωσης οι εν τω βάθει φλέβες των κάτω άκρων και οι μεσεντέριες φλέβες.
Επίκτητη ανεπάρκεια της ΑΤΙΙΙ παρατηρείται σε ορισμένες καταστάσεις όπως στη νεογνική ηλικία, ηπατοπάθειες, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, νεφρωσικό σύνδρομο, λήψη φαρμάκων (ηπαρίνη, οιστρογόνα, ασπαραγινάση), μείζων χειρουργική επέμβαση.
Η εργαστηριακή διάγνωση της ανεπάρκειας της ΑΤΙΙΙ γίνεται με προσδιορισμό τόσο της λειτουργικότητας όσο και της αντιγονικότητάς της.
Ανεπάρκεια πρωτεϊνης C
Η πρωτεϊνη C, αποτελεί πρωτεϊνη εξαρτώμενη από τη βιταμίνη Κ που συντίθεται στο ήπαρ. Η ανεπάρκειά της στον γενικό πληθυσμό ανέρχεται σε ποσοστό περίπου < 1 %.
Έχουν περιγραφεί 2 τύποι ανεπάρκειας της πρωτεϊνης C: Ο τύπος Ι που χαρακτηρίζεται από παράλληλη μείωση του αντιγόνου αλλά και της δραστικότητας της πρωτεϊνης C, ενώ ο τύπος ΙΙ χαρακτηρίζεται από μείωση από μείωση της δραστικότητας της πρωτεϊνης C αλλά με φυσιολογικά επίπεδα στο πλάσμα.
Η πιο συχνή κλινική εκδήλωση είναι η εν τω βάθει και επιφανειακή φλεβοθρόμβωση, αν και μπορούν να προσβληθούν επίσης οι μεσεντέριες ή οι εγκεφαλικές φλέβες. Συχνά τα επεισόδια θρόμβωσης εμφανίζονται αυτόματα, χωρίς κάποιον εκλυτικό παράγοντα και έχουν την τάση να υποτροπιάζουν. Συχνή σχετικά κλινική εκδήλωση της ανεπάρκειας της πρωτεϊνης C είναι η νέκρωση του δέρματος μετά από λήψη αντιβιταμίνης Κ (κουμαρινικά), που οφείλεται στην παροδική υπερπηκτική κατάσταση που δημιουργείται εξαιτίας του γεγονότος ότι είναι η πρώτη πρωτεϊνη που ελαττώνεται μετά τη χορήγηση των κουμαρινικών ενώ οι άλλοι παράγοντες πήξης μειώνονται αργότερα.
Επίκτητη ανεπάρκεια της πρωτεϊνης C παρατηρείται φυσιολογικά στα νεογνά καθώς και σε σειρά παθολογικών καταστάσεων όπως σε ηπατοπάθεια, ΔΕΠ, μετεγχειρητικά, προεκλαμψία, φάρμακα.
Ανεπάρκεια πρωτεϊνης S
Η πρωτεϊνη S αποτελεί επίσης μια πρωτεϊνη εξαρτώμενη από την βιταμίνη Κ που συντίθεται στο ήπαρ και δρα ως συμπαράγοντας της ενεργοποιημένης πρωτεϊνης C, επιτείνοντας την αντιπηκτική της δράση.
Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 100 μεταλλάξεις στο γονίδιο της πρωτεϊνης S που έχουν ενοχοποιηθεί για θρομβοφιλική και αναγνωρίζονται 3 τύποι ανεπάρκειας: Ο τύπος Ι χαρακτηρίζεται πό παράλληλη μείωση των επιπέδων και της δραστικότητας της πρωτεϊνης, ο τύπος ΙΙ χαρακτηρίζεται από μείωση της δραστικότητας με φυσιολογικά επίπεδα της πρωτεϊνης και ο τύπος ΙΙΙ χαρακτηρίζεται από μείωση της ελεύθερης πρωτεϊνης s με φυσιολογικά τα επίπεδα της ολικής πρωτεϊνης.
Η συχνότητά της στον γενικό πληθυσμό είναι μικρή (<1 %). Οι εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις και η πνευμονική εμβολή αποτελούν τις συνηθέστερες κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας της πρωτεϊνης S, οι οποίες τις περισσότερες φορές είναι αυτόματες χωρίς την παρουσία εκλυτικού παράγοντα.
Φυσιολογική ελάττωση της πρωτεϊνης S παρατηρείται στα νεογνά και στην κύηση, ενώ οι γυναίκες έχουν χαμηλότερα επίπεδα πρωτεϊνης σε σχέση με τους άντρες. Παθολογική ελάττωση παρατηρείται στις ηπατοπάθειες, φλεγμονώδη νοσήματα, νεφρωσικό σύνδρομο, λήψη φαρμάκων (αντισυλληπτικά, ασπαραγινάση) και στην οξεία θρομβοεμβολική νόσο.
Επίκτητα αίτια φλεβικής θρόμβωσης
Επίκτητοι παράγοντες κινδύνου, παροδικοί ή μόνιμοι, συμμετέχουν σε σημαντικό βαθμό σε διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού, με διαφορετικούς μηχανισμούς αλλά με κοινό παρονομαστή την εκδήλωση θρόμβωσης . Συχνότερες καταστάσεις που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη θρομβώσεων είναι το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, η εγκυμοσύνη, η παρατεταμένη κατάκλιση, τραυματισμοί και χειρουργικές επεμβάσεις, φάρμακα (αντισυλληπτικά-χημειοθεραπευτικά), φλεγμονώδης καταστάσεις, νεφρωσικό σύνδρομο, καταστάσεις υπεργλοιότητας (π.χ Πολλαπλό Μυέλωμα) και κακοήθη ή μη αιματολογικά νοσήματα (μεσογειακά σύνδρομα, μυελοϋπερπλαστικά και λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, λευχαιμίες).